Thuốc Phoentre 100mg entrectinib trị ung thư mua ở đâu giá bao nhiêu?

Phoentre 100 là thuốc gì? Thuốc có công dụng như thế nào? Liều dùng và cách dùng thuốc ra sao? Hãy cùng tham khảo bài viết.

Tham khảo thuốc tương tự:

Thuốc Rozlytrek 100mg 200mg Entrectinib mua ở đâu giá bao nhiêu?

Phoentre 100 là thuốc gì?

Entrectinib là một thụ thể tropomyosin tyrosine kinase (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS1 và chất ức chế anaplastic lymphoma kinase (ALK). Nó đã được FDA chấp thuận vào tháng 8 năm 2019 để sử dụng trong điều trị bệnh Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn dương tính với ROS1 và khối u rắn dương tính với phản ứng tổng hợp gen NTRK. Việc sử dụng được phê duyệt của Entrectinib có nghĩa là dòng trị liệu cuối cùng do được phê duyệt nhanh chóng dựa trên dữ liệu thử nghiệm ban đầu. Liệu pháp này mang lại lợi ích so với các chất ức chế ALK tương tự như alectinib, ceritinib và lorlatinib do có nhiều mục tiêu hơn.

Phoentre 100 là một thương hiệu của Lào, chứa hoạt chất Entrectinib. Thành phần trong thuốc bao gồm:

Hoạt chất: Entrectinib 100mg.

Đóng gói: hộp 60 viên nang.

Xuất xứ: Phokam Lào.

Công dụng của thuốc Phoentre 100

Phoentre 100 dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên có khối u rắn biểu hiện phản ứng tổng hợp gen tyrosine thụ thể kinase (NTRK) thần kinh,

• những người mắc bệnh tiến triển cục bộ, di căn hoặc khi phẫu thuật cắt bỏ có khả năng dẫn đến bệnh nặng, và
• những người chưa nhận được chất ức chế NTRK trước đó
• những người không có lựa chọn điều trị thỏa đáng.

Entrectinib dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1, trước đây chưa được điều trị bằng thuốc ức chế ROS1.

Cơ chế tác dụng thuốc bao gồm:

Entrectinib là một chất ức chế tyrosine kinase hoạt động trên một số thụ thể. Nó hoạt động như một đối thủ cạnh tranh của ATP để ức chế thụ thể tropomyosin tyrosine kinase (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, cũng như proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS1 và anaplastic lymphoma kinase (ALK). Các thụ thể TRK tạo ra sự tăng sinh tế bào thông qua tín hiệu xuôi dòng thông qua protein kinase, phosphoinositide 3-kinase và phospholipase C-γ.4 ALK tạo ra tín hiệu tương tự với việc bổ sung hoạt hóa JAK/STAT xuôi dòng. Việc ức chế các con đường này ngăn chặn sự tăng sinh tế bào ung thư và thay đổi sự cân bằng trong ủng hộ quá trình tự chết theo chương trình dẫn đến thu nhỏ thể tích khối u.

Liều dùng, cách sử dụng thuốc

Việc điều trị bằng Rozlytrek nên được bắt đầu bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các sản phẩm thuốc chống ung thư.

Lựa chọn bệnh nhân

Các khối u rắn dương tính với phản ứng tổng hợp gen NTRK

Một xét nghiệm đã được xác thực là cần thiết để lựa chọn bệnh nhân có khối u rắn dương tính với phản ứng tổng hợp gen NTRK. Trạng thái dương tính với phản ứng tổng hợp gen NTRK phải được thiết lập trước khi bắt đầu điều trị bằng Entrectinib.

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ROS1 dương tính

Cần có một xét nghiệm đã được xác thực để lựa chọn bệnh nhân mắc NSCLC dương tính với ROS1. Trạng thái dương tính với ROS1 phải được thiết lập trước khi bắt đầu điều trị bằng Entrectinib.

Liều dùng thuốc

Người lớn

Liều khuyến cáo cho người lớn là 600 mg entrectinib mỗi ngày một lần.

Dân số trẻ em

Liều khuyến cáo cho bệnh nhi từ 12 tuổi trở lên là 300 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA) entrectinib một lần mỗi ngày.

Thời gian điều trị

Bệnh nhân nên được điều trị bằng Phoentre 100 cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.

Trì hoãn hoặc bỏ lỡ liều

Nếu một liều Phoentre theo kế hoạch bị bỏ lỡ, bệnh nhân có thể bù liều đó trừ khi liều tiếp theo đến hạn trong vòng 12 giờ. Nếu nôn mửa xảy ra ngay sau khi uống một liều, bệnh nhân có thể lặp lại liều đó.

Cách dùng thuốc

Phoentre 100 được dùng bằng đường uống. Nên nuốt cả viên nang cứng và không được mở hoặc hòa tan vì thành phần bên trong viên nang rất đắng. Thuốc có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn nhưng không nên uống cùng với bưởi hoặc nước ép bưởi.

Chống chỉ định thuốc

Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Cần thận trọng gì khi sử dụng thuốc Phoentre 100?

Suy tim sung huyết

Trong số 355 bệnh nhân dùng Entrectinib trong các thử nghiệm lâm sàng, suy tim sung huyết (CHF) xảy ra ở 3,4% bệnh nhân, bao gồm Độ 3 (2,3%). Trong các thử nghiệm lâm sàng, chức năng tim cơ bản và theo dõi tim định kỳ ngoài điện tâm đồ (ECG) không được tiến hành và tiêu chí đủ điều kiện loại trừ những bệnh nhân mắc CHF có triệu chứng, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định và ghép bắc cầu động mạch vành trong vòng 3 tháng kể từ khi tham gia nghiên cứu.

Đánh giá phân suất tống máu thất trái (LVEF) trước khi bắt đầu dùng thuốc Phoentre 100 ở những bệnh nhân có triệu chứng hoặc các yếu tố nguy cơ đã biết đối với CHF. Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của CHF, bao gồm khó thở và phù nề. Đối với những bệnh nhân bị viêm cơ tim, có hoặc không có giảm phân suất tống máu, có thể cần chụp MRI hoặc sinh thiết tim để chẩn đoán. Đối với những bệnh nhân mới khởi phát hoặc suy tim sung huyết nặng hơn, hãy giữ lại thuốc, tiến hành quản lý y tế phù hợp và đánh giá lại LVEF.

Hiệu ứng hệ thần kinh trung ương

Một loạt các phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương (CNS) đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng Entrectinib, bao gồm suy giảm nhận thức, rối loạn tâm trạng, chóng mặt và rối loạn giấc ngủ.

Tư vấn cho bệnh nhân và người chăm sóc về những rủi ro này với Entrectinib. Khuyên bệnh nhân không lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm nếu họ đang gặp các phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương. Giữ lại và sau đó tiếp tục với liều tương tự hoặc giảm khi cải thiện, hoặc ngừng vĩnh viễn Phoentre dựa trên mức độ nghiêm trọng.

Gãy xương

Entrectinib làm tăng nguy cơ gãy xương. Trong một nhóm dân số an toàn mở rộng bao gồm 338 bệnh nhân người lớn và 30 bệnh nhi đã dùng Entrectinib trong các thử nghiệm lâm sàng, 5% bệnh nhân người lớn và 23% bệnh nhân trẻ em bị gãy xương. Ở bệnh nhân người lớn, một số trường hợp gãy xương xảy ra do ngã hoặc chấn thương khác ở vùng bị ảnh hưởng, trong khi ở bệnh nhân nhi, tất cả các trường hợp gãy xương xảy ra ở bệnh nhân bị chấn thương nhẹ hoặc không có chấn thương.

Đánh giá kịp thời những bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng (ví dụ: đau, thay đổi khả năng vận động, biến dạng) của gãy xương. Không có dữ liệu về tác dụng của Entrectinib đối với việc chữa lành các vết nứt đã biết và nguy cơ gãy xương trong tương lai.

Nhiễm độc gan

Trong số 355 bệnh nhân dùng Entrectinib, AST tăng ở bất kỳ mức độ nào xảy ra ở 42% bệnh nhân và tăng ALT ở bất kỳ mức độ nào xảy ra ở 36%. Tăng AST hoặc ALT độ 3–4 lần lượt xảy ra ở 2,5% và 2,8% bệnh nhân; tỷ lệ mắc bệnh có thể bị đánh giá thấp vì 4,5% bệnh nhân không có xét nghiệm chức năng gan sau điều trị.

Theo dõi các xét nghiệm về gan, bao gồm ALT và AST, cứ sau 2 tuần trong tháng điều trị đầu tiên, sau đó hàng tháng sau đó và theo chỉ định lâm sàng. Giữ lại hoặc ngừng vĩnh viễn Entrectinib dựa trên mức độ nghiêm trọng. Nếu ngừng sử dụng, tiếp tục thuốc với liều lượng tương tự hoặc giảm xuống.

Tăng acid uric máu

Trong số 355 bệnh nhân dùng Entrectinib qua các thử nghiệm lâm sàng, 32 bệnh nhân (9%) bị tăng axit uric máu được báo cáo là có các triệu chứng phản ứng bất lợi, cũng như tăng nồng độ axit uric. Tăng acid uric máu độ 4 xảy ra ở 1,7% bệnh nhân, trong đó có một bệnh nhân tử vong do hội chứng ly giải khối u.

Đánh giá nồng độ axit uric huyết thanh trước khi bắt đầu sử dụng Entrectinib và định kỳ trong quá trình điều trị. Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của tăng axit uric máu. Bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ axit uric theo chỉ định lâm sàng và tạm dừng Entrectinib đối với các dấu hiệu và triệu chứng của tăng axit uric máu. Tiếp tục dùng thuốc với cùng liều lượng hoặc giảm liều sau khi cải thiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng dựa trên mức độ nghiêm trọng.

Kéo dài khoảng QT

Trong số 355 bệnh nhân dùng Entrectinib trong các thử nghiệm lâm sàng, 3,1% bệnh nhân có ít nhất một lần đánh giá điện tâm đồ sau điều trị ban đầu bị kéo dài khoảng QTcF > 60 mili giây sau khi bắt đầu dùng Entrectinib và 0,6% có khoảng QTcF > 500 mili giây.

Theo dõi những bệnh nhân đã có hoặc có nguy cơ đáng kể phát triển khoảng QTc kéo dài, bao gồm những bệnh nhân mắc hội chứng QT dài đã biết, nhịp tim chậm đáng kể về mặt lâm sàng, suy tim nặng hoặc không kiểm soát được và những người dùng các sản phẩm thuốc khác có liên quan đến kéo dài khoảng QT. Đánh giá khoảng QT và chất điện giải lúc ban đầu và định kỳ trong quá trình điều trị, điều chỉnh tần suất dựa trên các yếu tố nguy cơ như suy tim sung huyết, bất thường điện giải hoặc dùng đồng thời các thuốc được biết là kéo dài khoảng QTc. Dựa trên mức độ nghiêm trọng của việc kéo dài khoảng QTc, tạm dừng Entrectinib và sau đó tiếp tục với liều lượng như cũ hoặc giảm bớt, hoặc ngừng vĩnh viễn.

Rối loạn thị lực

Trong số 355 bệnh nhân dùng Entrectinib trong các thử nghiệm lâm sàng, thị lực thay đổi xảy ra ở 21% bệnh nhân, bao gồm Độ 1 (17%), Độ 2 (2,8%) và Độ 3 (0,8%). Rối loạn thị giác xảy ra ở ≥ 1% bao gồm nhìn mờ (9%), sợ ánh sáng (5%), nhìn đôi (3,1%), suy giảm thị lực (2%), nhìn mờ (1,1%), đục thủy tinh thể (1,1%) và đục thủy tinh thể ( 1,1%).

Đối với những bệnh nhân có thay đổi thị giác mới hoặc những thay đổi cản trở các hoạt động sinh hoạt hàng ngày, hãy tạm dừng Entrectinib cho đến khi cải thiện hoặc ổn định và tiến hành đánh giá nhãn khoa khi thích hợp về mặt lâm sàng. Sau khi cải thiện hoặc ổn định, tiếp tục dùng thuốc với liều lượng như cũ hoặc giảm xuống.

Tương tác thuốc cần chú ý

Tác dụng của entrectinib đối với các sản phẩm thuốc khác

Tác dụng của entrectinib trên chất nền CYP

Entrectinib là chất ức chế yếu CYP3A4. Sử dụng đồng thời entrectinib 600 mg một lần mỗi ngày với midazolam đường uống (một chất nền nhạy cảm của CYP3A) ở những bệnh nhân làm tăng AUC của midazolam lên 50% nhưng giảm Cmax của midazolam xuống 21%. Cần thận trọng khi sử dụng entrectinib cùng với các chất nền CYP3A4 nhạy cảm với phạm vi điều trị hẹp (ví dụ: cisapride, cyclosporin, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil và sirolimus), do tăng nguy cơ phản ứng có hại của thuốc.

Tác dụng của entrectinib trên chất nền BCRP

Sự ức chế BCRP đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu in vitro.

Mối liên quan lâm sàng của sự ức chế này vẫn chưa được biết, nhưng nên thận trọng khi các cơ chất BCRP đường uống nhạy cảm (ví dụ: methotrexate, mitoxantrone, topotecan, lapatinib) được sử dụng đồng thời với entrectinib, do nguy cơ tăng hấp thu.

Ảnh hưởng của entrectinib lên các chất nền vận chuyển khác

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng entrectinib có khả năng ức chế yếu đối với polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP)1B1. Mối liên quan lâm sàng của sự ức chế này vẫn chưa được biết, nhưng nên thận trọng khi các cơ chất OATP1B1 đường uống nhạy cảm (ví dụ: atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinide, bosentan) được sử dụng đồng thời với entrectinib, do nguy cơ tăng hấp thu.

Tác dụng của entrectinib đối với cơ chất của enzyme điều hòa PXR

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng entrectinib có thể tạo ra các enzym điều hòa thụ thể X của thai kỳ (PXR) (ví dụ: họ CYP2C và UGT). Sử dụng đồng thời entrectinib với các cơ chất của CYP2C8, CYP2C9 hoặc CYP2C19 (ví dụ: repaglinide, warfarin, tolbutamide hoặc omeprazole) có thể làm giảm mức độ phơi nhiễm của chúng.

Tác dụng của các sản phẩm thuốc khác đối với entrectinib

Tác dụng của chất cảm ứng CYP3A hoặc P-gp đối với entrectinib

Sử dụng đồng thời nhiều liều rifampin đường uống, một chất gây cảm ứng CYP3A mạnh, với một liều entrectinib đường uống duy nhất làm giảm 77% AUCinf của entrectinib và 56% Cmax.

Nên tránh sử dụng đồng thời entrectinib với các chất gây cảm ứng CYP3A/P-gp (bao gồm, nhưng không giới hạn ở, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, St. John’s Wort -Hypericum perforatum-, apalutamide, ritonavir).

Tác dụng của chất ức chế CYP3A hoặc P-gp đối với entrectinib

Sử dụng đồng thời itraconazole, một chất ức chế mạnh CYP3A4, với một liều uống entrectinib duy nhất đã làm tăng AUCinf lên 600% và Cmax lên 173%.

Nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh và trung bình (bao gồm, nhưng không giới hạn ở ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, bưởi hoặc cam Seville). Nếu việc sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh hoặc trung bình của CYP3A4 là không thể tránh khỏi, thì cần phải điều chỉnh liều entrectinib.

Mặc dù, tác dụng rõ rệt của các sản phẩm thuốc ức chế P-gp đối với dược động học của entrectinib không được mong đợi, nhưng nên thận trọng khi điều trị bằng thuốc ức chế P-gp mạnh hoặc trung bình (ví dụ: verapamil, nifedipine, felodipine, fluvoxamine, paroxetine) được sử dụng đồng thời với entrectinib do nguy cơ tăng phơi nhiễm entrectinib.

Tác dụng của các sản phẩm thuốc làm tăng pH dạ dày đối với entrectinib

Sử dụng đồng thời một chất ức chế bơm proton (PPI), lansoprazole với một liều 600 mg entrectinib duy nhất làm giảm 25% AUC của entrectinib và 23% Cmax.

Không cần điều chỉnh liều khi entrectinib được dùng đồng thời với PPI hoặc các loại thuốc khác làm tăng pH dạ dày (ví dụ: thuốc đối kháng thụ thể H2 hoặc thuốc kháng axit).

Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng sinh con / Biện pháp tránh thai ở nam và nữ

Bệnh nhân nữ có khả năng sinh con nên được thử thai có giám sát về mặt y tế trước khi bắt đầu điều trị bằng Entrectinib.

Bệnh nhân nữ có khả năng sinh con phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong quá trình điều trị và trong ít nhất 5 tuần sau liều thuốc cuối cùng.

Hiện tại vẫn chưa biết liệu entrectinib có thể làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai nội tiết tố có tác dụng toàn thân hay không. Do đó, phụ nữ sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố có tác dụng có hệ thống nên được khuyên nên thêm một phương pháp rào cản.

Bệnh nhân nam có bạn tình là nữ có khả năng sinh con phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong quá trình điều trị và trong ít nhất 3 tháng sau liều thuốc Phoentre 100 cuối cùng.

Thai kỳ

Không có sẵn dữ liệu về việc sử dụng entrectinib ở phụ nữ mang thai. Dựa trên các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của nó, entrectinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Phoentre 100 không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai và ở phụ nữ có khả năng sinh con không sử dụng biện pháp tránh thai.

Bệnh nhân nữ dùng thuốc Phoentre 100 nên được thông báo về khả năng gây hại cho thai nhi. Bệnh nhân nữ nên liên hệ với bác sĩ nếu có thai.

Cho con bú

Không biết liệu entrectinib hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ bú mẹ.

Nên ngừng cho con bú trong khi điều trị bằng Phoentre 100.

Khả năng sinh sản

Không có nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật được thực hiện để đánh giá tác dụng của entrectinib.

Ảnh hưởng thuốc lên lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có ảnh hưởng vừa phải đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được hướng dẫn không lái xe hoặc sử dụng máy móc cho đến khi hết các triệu chứng, nếu họ gặp phải các phản ứng bất lợi về nhận thức, ngất, mờ mắt hoặc chóng mặt trong khi điều trị bằng Phoentre 100.

Tác dụng phụ của thuốc Phoentre 100

Phoentre 100 có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm:

• phát ban,
• khó thở,
• sưng mặt, môi, lưỡi hoặc cổ họng của bạn,
• đau xương,
• vấn đề di chuyển,
• nhịp tim nhanh hoặc đập thình thịch,
• rung động trong lồng ngực của bạn,
• hụt hơi,
• chóng mặt đột ngột,
• buồn nôn,
• nôn mửa,
• ăn mất ngon,
• đau bụng trên bên phải,
• sưng ở chân dưới của bạn,
• tăng cân nhanh,
• ho,
• thở khò khè,
• khó thở khi nằm xuống,
• lú lẫn,
• ảo giác,
• vấn đề với trí nhớ hoặc sự tập trung,
• chóng mặt,
• thay đổi tâm trạng,
• khó ngủ,
• mờ mắt,
• nhìn đôi,
• tăng độ nhạy cảm với ánh sáng,
• nhìn thấy những tia sáng, và
• “phao” trong tầm nhìn của bạn

Nhận trợ giúp y tế ngay lập tức, nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào được liệt kê ở trên.

Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc Phoentre 100 bao gồm:

• Mệt mỏi,
• táo bón,
• thay đổi khẩu vị,
• giữ nước/sưng (phù nề),
• chóng mặt,
• bệnh tiêu chảy,
• buồn nôn,
• xúc giác bị suy giảm,
• hụt hơi,
• đau cơ,
• suy giảm nhận thức,
• tăng cân,
• ho,
• nôn mửa,
• sốt,
• đau khớp, và
• rối loạn thị lực
• mờ mắt,
• tính nhạy sáng,
• nhìn đôi,
• khiếm thị,
• ánh sáng nhấp nháy,
• đục thủy tinh thể, và
• phao nổi

Nhận trợ giúp y tế ngay lập tức, nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào được liệt kê ở trên.

Tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu bạn có các tác dụng phụ nghiêm trọng sau:

• Các triệu chứng nghiêm trọng về mắt như mất thị lực đột ngột, nhìn mờ, nhìn mờ, đau hoặc sưng mắt hoặc nhìn thấy quầng sáng quanh đèn;
• Các triệu chứng tim nghiêm trọng như nhịp tim đập nhanh, không đều hoặc đập thình thịch; rung rinh trong ngực; hụt hơi; và đột ngột chóng mặt, lâng lâng hoặc bất tỉnh;
• Nhức đầu dữ dội, lú lẫn, nói ngọng, yếu tay hoặc chân, đi lại khó khăn, mất khả năng phối hợp, cảm giác đứng không vững, cơ rất cứng, sốt cao, đổ mồ hôi nhiều hoặc run.

Tài liệu này không chứa tất cả các tác dụng phụ có thể xảy ra và những tác dụng phụ khác có thể xảy ra. Kiểm tra với bác sĩ của bạn để biết thêm thông tin về tác dụng phụ.

Thuốc Phoentre 100 giá bao nhiêu?

Thuốc Phoentre 100 có giá khác nhau từng thời điểm. Liên hệ 0969870429 để được tư vấn .

Thuốc Phoentre 100 mua ở đâu?

Dược Phúc Minh phân phối thuốc Phoentre 100 – Uy Tín – Chính hãng – Giá tốt nhất.

Bạn cần mua thuốc Phoentre 100? Bạn có thể đặt hàng qua số điện thoại 0969870429. Hoặc bạn có thể qua các cơ sở của chúng tôi tại Hà Nội hoặc tp Hồ Chí Minh để mua thuốc trực tiếp.

Hà Nội: 20 Cự Lộc, Thanh Xuân.

HCM: 334 Tô Hiến Thành, quận 10.

Tài liệu tham khảo:

https://www.rxlist.com/rozlytrek-drug.htm