Furmonertinib 40mg – thuốc điều trị tối ưu trong NSCLC đột biến EGFR?

Furmonertinib là thuốc gì?

EGFR là một trong những gen gây ung thư phổ biến nhất được phát hiện trong mô học ung thư biểu mô tuyến ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), với tỷ lệ phổ biến là 10% ở bệnh nhân Da trắng, 51·4% ở bệnh nhân Châu Á và 50·2% ở bệnh nhân Châu Á. Bệnh nhân Trung Quốc, thuốc ức chế tyrosine-kinase của EGFR là lựa chọn điều trị đầu tiên ở những bệnh nhân mắc NSCLC có đột biến nhạy cảm với EGFR vì chúng cho thấy hiệu quả tốt trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được thiết kế tốt. Tuy nhiên, tiến triển bệnh chắc chắn xảy ra và ở mức trung bình. Tỷ lệ sống sót không tiến triển ở bệnh nhân mắc NSCLC đột biến EGFR vẫn còn khoảng 10 tháng.

Trong một đoàn hệ, đột biến Thr790Met EGFR được phát hiện ở 98 (63%) trong số 155 bệnh nhân mắc NSCLC có bệnh tiến triển khi sử dụng thuốc ức chế EGFR tyrosine-kinase thế hệ đầu tiên. Khả năng kháng thuốc ức chế tyrosine-kinase của EGFR qua trung gian đột biến Thr790Met đã dẫn đến đến sự phát triển của các chất ức chế tyrosine-kinase EGFR thế hệ thứ ba như osimertinib. Bên cạnh việc khắc phục đột biến Thr790Met, osimertinib còn cho thấy hoạt động chống ung thư chống lại các đột biến nhạy cảm với EGFR (xóa trong exon 19 và Leu858Arg ở exon 21) trong ống nghiệm và có hoạt tính chống lại thấp hơn các dòng tế bào EGFR hoang dã so với các dòng tế bào EGFR đột biến. Trong nghiên cứu FLAURA, osimertinib vượt trội hơn gefitinib hoặc erlotinib về khả năng sống sót không tiến triển bệnh (18·9 tháng [95% CI 15·2–21·4] so với 10·2 tháng [9·6–11·1]; p<0·001) và tỷ lệ sống tổng thể (38·6 tháng [34·5–41·8] so với 31·8 tháng [26·6–36· 0]; p=0·046) là liệu pháp đầu tiên cho NSCLC dương tính với đột biến nhạy cảm với EGFR. Osimertinib cũng làm giảm nguy cơ tiến triển của CNS so với các thuốc ức chế tyrosine-kinase EGFR thế hệ đầu tiên ở những bệnh nhân mắc NSCLC bị đột biến bởi EGFR. Trên cơ sở kết quả của nghiên cứu FLAURA, osimertinib đã trở thành liệu pháp đầu tiên được phê duyệt trong NSCLC đột biến EGFR.

Furmonertinib (AST2818) là một chất ức chế tyrosine-kinase EGFR thế hệ thứ ba mới nhắm vào cả đột biến nhạy cảm với EGFR và đột biến Thr790Met trong khi loại bỏ EGFR loại hoang dã. Furmonertinib đã cho thấy hiệu quả đáng khích lệ và khả năng dung nạp tốt trong giai đoạn 1/2 và giai đoạn 2b trước đó nghiên cứu trên bệnh nhân mắc NSCLC. đột biến bằng EGFR Thr790Met cho thấy hoạt động trong các tổn thương thần kinh trung ương của bệnh nhân mắc NSCLC được đột biến bằng EGFR, với tỷ lệ đáp ứng khách quan là 66% (KTC 95% 46–82). Các tác dụng phụ liên quan đến Tác dụng của thuốc đối với EGFR loại hoang dã, chẳng hạn như tiêu chảy và phát ban, không thường xuyên xảy ra trong các nghiên cứu này. Ở đây, chúng tôi nhằm mục đích so sánh furmonertinib với gefitinib như phương pháp điều trị đầu tay cho những bệnh nhân mắc NSCLC đột biến EGFR tiến triển cục bộ hoặc di căn.

Phương pháp nghiêm cứu

Thiết kế nghiên cứu và người tham gia

• Nghiên cứu FURLONG là nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, giai đoạn 3 được thực hiện tại 55 bệnh viện trên khắp Trung Quốc đại lục. Các bệnh nhân đủ điều kiện phải từ 18 tuổi trở lên và đã được xác nhận về mặt mô học, không thể cắt bỏ, tiến triển cục bộ hoặc di căn (ví dụ: có thể tái phát toàn thân hoặc giai đoạn IIIB, IIIC hoặc IV mới được chẩn đoán dựa trên phiên bản thứ tám của Ủy ban Hỗn hợp Hoa Kỳ về Ung thư phổi hệ thống phân giai đoạn ung thư).
• Bệnh nhân có trạng thái hoạt động của Nhóm Hợp tác Ung thư Miền Đông (ECOG) là 0–1, đột biến EGFR (xóa exon 19 hoặc exon 21 Leu858Arg) được phòng thí nghiệm trung tâm xác nhận thông qua sinh thiết mô bằng cách sử dụng Xét nghiệm đột biến EGFR cobas (phiên bản 2; Roche Hệ thống phân tử, Pleasanton, CA, Hoa Kỳ) và ít nhất một tổn thương mục tiêu chưa được điều trị cục bộ và có thể đo lường được theo Tiêu chí đánh giá đáp ứng ở khối u rắn (RECIST) phiên bản 1. Ngoài ra, sức khỏe của bệnh nhân không thể xấu đi trong 2 tuần trước khi tính điểm ECOG và bệnh nhân có thời gian sống thêm ít nhất là 12 tuần. Những bệnh nhân có di căn hệ thần kinh trung ương không có triệu chứng mà không cần điều trị bằng steroid trong 28 ngày trở lên cũng có thể được ghi danh. Quét não qua CT hoặc MRI là bắt buộc đối với tất cả bệnh nhân trước khi đăng ký.

Ngẫu nhiên hóa và che giấu:

• Các bệnh nhân đủ điều kiện được phân tầng theo đột biến EGFR (xóa exon 19 hoặc exon 21 Leu858Arg) và di căn CNS (có hoặc không có) và được chỉ định ngẫu nhiên (1:1) để nhận furmonertinib hoặc gefitinib.
• Việc ngẫu nhiên hóa được thực hiện bởi một nhóm độc lập từ một công ty có tên Aikeman (Nam Kinh, Trung Quốc) bằng cách sử dụng hệ thống phản hồi web tương tác trung tâm do Medidata (New York, NY, Hoa Kỳ) cung cấp, đơn vị này không tham gia vào nghiên cứu này. Mỗi bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên có một mã ngẫu nhiên duy nhất được tạo bởi hệ thống phản hồi web tương tác. Do hình thức bên ngoài của furmonertinib (màu vàng) và gefitinib (màu nâu) khác nhau nên phương pháp giả kép đã được sử dụng để làm mù thuốc nghiên cứu, phương pháp này cũng được mã hóa bởi hệ thống phản hồi web tương tác.
• Bệnh nhân được dùng furmonertinib cộng với giả dược gefitinib giả hoặc gefitinib cộng với giả dược furmonertinib giả.

Tiến hành:

• Sau khi đăng ký, bệnh nhân được dùng 80 mg furmonertinib đường uống (hai viên uống một lần mỗi ngày) cộng với giả dược đường uống tương đương với gefitinib một lần mỗi ngày hoặc 250 mg gefitinib đường uống (một viên) cộng với giả dược đường uống tương đương furmonertinib một lần mỗi ngày trong chu kỳ 21 ngày cho đến khi mắc bệnh tiến triển, xuất hiện các độc tính không thể chấp nhận được, rút ​​lại sự đồng ý hoặc các lý do ngừng thuốc khác được các nhà điều tra đánh giá.
• Cho phép giảm liều đối với furmonertinib hoặc giả dược phù hợp với furmonertinib sau khi gián đoạn liều dưới 21 ngày (đối với tiêu chảy và rối loạn da, gián đoạn liều là <14 ngày) do tác dụng phụ cấp 3 hoặc 4.
• Đánh giá khối u bằng CT hoặc MRI được thực hiện khi sàng lọc, cứ hai chu kỳ trong 18 chu kỳ đầu tiên, sau đó cứ bốn chu kỳ một lần hoặc khi thấy cần thiết về mặt lâm sàng cho đến lần khám sau khi bệnh tiến triển (lần khám cuối cùng để đánh giá khối u).
• Những bệnh nhân ngừng dùng thuốc nghiên cứu vì những lý do khác ngoài sự tiến triển của bệnh sẽ được theo dõi theo cùng một lịch trình cho đến khi bệnh tiến triển, tử vong hoặc rút lại sự đồng ý, tùy theo điều kiện nào đến trước. Phản ứng của khối u được đánh giá bởi IRC bị mù và các nhà điều tra theo RECIST phiên bản 1.

Kết quả:

• Tiêu chí chính là tỷ lệ sống sót không tiến triển bệnh được IRC đánh giá tập trung và được xác định là thời gian từ khi chọn ngẫu nhiên đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, tùy theo điều kiện nào xảy ra trước.
• Tiêu chí phụ là tỷ lệ sống sót không tiến triển bệnh được các nhà điều tra đánh giá.

Kết quả lâm sàng của Furmonertinib

Một phân tích tạm thời được thực hiện tại 117 trường hợp sống sót không tiến triển bệnh trước ngày kết thúc dữ liệu là ngày 1 tháng 7 năm 2020 bởi một ủy ban giám sát dữ liệu độc lập và nghiên cứu tiếp tục mà không sửa đổi (phụ lục 2 trang 6–7). Đến ngày kết thúc dữ liệu là ngày 15 tháng 9 năm 2021, 69 (39%) trong số 178 bệnh nhân trong nhóm furmonertinib và 22 (12%) trong số 179 bệnh nhân trong nhóm gefitinib vẫn đang điều trị trong nghiên cứu. Thời gian theo dõi trung bình là 21·0 tháng (IQR 18·0–23·5) ở nhóm furmonertinib và 21·0 tháng (18·0–23·5) ở nhóm gefitinib. Dựa trên đánh giá của IRC về bộ phân tích đầy đủ, 94 (53%) bệnh nhân đã tiến triển hoặc tử vong trong nhóm furmonertinib và 128 (72%) bệnh nhân đã tiến triển hoặc tử vong trong nhóm gefitinib. Thời gian sống sót không tiến triển được IRC đánh giá trung bình là 20·8 tháng (95% CI 17·8–23·5) ở nhóm furmonertinib và 11·1 tháng (9·7–12·5) ở nhóm gefitinib (HR 0 ·44, KTC 95% 0·34–0·58; p<0·0001;). Trong bộ mỗi giao thức, tỷ lệ sống sót không tiến triển do IRC đánh giá tương tự như trong bộ phân tích đầy đủ (phụ lục 2 trang 31). Khả năng sống sót không tiến triển do người điều tra đánh giá cũng dài hơn đáng kể ở nhóm furmonertinib so với nhóm gefitinib trong bộ phân tích đầy đủ (phụ lục 2 trang 10, 32).

Trong các phân tích phân nhóm, furmonertinib có liên quan đến khả năng sống sót không tiến triển lâu hơn so với gefitinib ở hầu hết các phân nhóm được xác định trước, bao gồm cả ở những bệnh nhân có di căn CNS (HR 0·50, 95% CI 0·32–0·80; p=0·0028;). Ở những bệnh nhân di căn CNS, thời gian sống sót không tiến triển do điều tra viên đánh giá trung bình là 18·0 tháng (KTC 95% 12·4–23·3) với furmonertinib và 12·4 tháng (8·3–15·1) với gefitinib. Trong một phân tích hậu kiểm đối với những bệnh nhân có đột biến chèn EGFR exon 20 đồng thời, tỷ lệ sống sót không tiến triển được IRC đánh giá là 9·7 tháng và 20·6 tháng đối với hai bệnh nhân được điều trị bằng furmonertinib và 3·4 tháng và 5·6 tháng đối với hai bệnh nhân được điều trị bằng gefitinib. Theo đánh giá của IRC, 158 bệnh nhân (89%, 95% CI 83 đến 93) có phản ứng khách quan ở nhóm furmonertinib và 151 (84%, 78 đến 89) bệnh nhân có phản ứng khách quan ở nhóm gefitinib (OR 1·50) , KTC 95% 0·80 đến 2·83; p=0·21;). Trong số những bệnh nhân có phản ứng khách quan, 77 (49%) trong số 158 người ở nhóm furmonertinib tiến triển hoặc tử vong và 107 (71%) trong số 151 người ở nhóm gefitinib tiến triển hoặc tử vong. Thời gian đáp ứng được IRC đánh giá ở furmonertinib dài hơn đáng kể so với gefitinib (19·7 tháng so với 11·0 tháng; HR 0·39, KTC 95% 0·29 đến 0·52; p<0·0001, phụ lục 2 p 35). Tỷ lệ kiểm soát bệnh được IRC đánh giá là 96% (95% CI 91 đến 98) với furmonertinib và 93% (89–97) với gefitinib (OR 1·56, 95% CI 0·61 đến 3·98; p= 0·36;). Tỷ lệ phần trăm thay đổi tốt nhất trung bình được IRC đánh giá về kích thước tổn thương mục tiêu (độ sâu phản ứng) so với đường cơ sở là −61·1% (IQR −70·1 đến −43·9) với furmonertinib và −55·9% (−69·4 đến −41·2) với gefitinib (p=0·085). Biểu đồ thác nước cho phần trăm thay đổi tốt nhất về kích thước tổn thương mục tiêu được trình bày trong phụ lục 2. Tại thời điểm dừng dữ liệu (ngày 15 tháng 9 năm 2021), 87 (49%) bệnh nhân trong nhóm furmonertinib và 125 (70%) bệnh nhân trong nhóm gefitinib đã tiến triển bệnh theo IRC. Furmonertinib có liên quan đến thời gian tiến triển được IRC đánh giá dài hơn so với gefitinib (HR 0·41, 95% CI 0·31–0·55; p<0·0001). Dữ liệu kết quả được điều tra viên đánh giá về tỷ lệ đáp ứng khách quan, tỷ lệ kiểm soát bệnh, thời gian đáp ứng, mức độ đáp ứng và thời gian tiến triển đều nhất quán với kết quả đánh giá IRC.

Thảo luận

Trong nghiên cứu này, furmonertinib thế hệ đầu tiên cho thấy những lợi ích đáng kể về khả năng sống sót không tiến triển so với gefitinib thế hệ đầu tiên và hồ sơ an toàn chấp nhận được mà không có tín hiệu mới ở những bệnh nhân mắc NSCLC đột biến EGFR tiến triển cục bộ hoặc di căn. Ngoài dân tộc duy nhất của những người tham gia, các đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu FURLONG tương tự như đặc điểm của bệnh nhân trong các nghiên cứu khác.16, 17 Kết quả sống sót không tiến triển nghiêng về furmonertinib (20·8 tháng) so với gefitinib (11) ·1 tháng) trong nghiên cứu FURLONG cũng tương tự như nghiên cứu FLAURA16 (18·9 tháng [95% CI 15·2–21·4] với osimertinib so với 10·2 tháng [9·6–11·1] với gefitinib hoặc erlotinib; HR 0·46 [95% CI 0·37–0·57]; p<0·001) và nghiên cứu AENEAS17 (19·3 tháng [17·8–20·8] với aumolertinib [trước đây có tên là almonertinib] so với 9·9 tháng [8·3–12·6] với gefitinib; HR 0·463 [0·359–0·596]; p<0·0001), cả hai đều điều tra EGFR thế hệ thứ ba chất ức chế tyrosine-kinase so với một hoặc hai chất ức chế tyrosine-kinase EGFR thế hệ đầu tiên.

Di căn CNS có liên quan đến tiên lượng xấu hơn ở bệnh nhân mắc NSCLC.16 Trong nghiên cứu FURLONG, 35% bệnh nhân trong nhóm furmonertinib và 32% bệnh nhân trong nhóm gefitinib có di căn CNS cơ bản. Ở những bệnh nhân bị di căn CNS, tỷ lệ sống sót không tiến triển do điều tra viên đánh giá trung bình là 18·0 tháng với furmonertinib và 12·4 tháng với gefitinib, và furmonertinib làm giảm 50% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong so với gefitinib, điều này cho thấy hoạt động của CNS furmonertinib như một phương pháp điều trị đầu tay.

Đối với phân tích này, không thể kết luận lợi ích sống sót chung của furmonertinib so với gefitinib vì thời gian sống sót tổng thể là 32% (31% ở nhóm furmonertinib và 33% ở nhóm gefitinib) và HR cho tỷ lệ sống sót chung là 0·94 (95 % CI 0·65–1·36). Trong nghiên cứu FLAURA, lợi ích sống sót chung của osimertinib so với gefitinib hoặc erlotinib là đáng kể (HR 0·80 [95% CI 0·64–1·00]; p=0·046) ở mức trưởng thành 58%.9 Do chưa trưởng thành dữ liệu sinh tồn, cần theo dõi lâu dài tỷ lệ sống sót để mô tả rõ hơn tác dụng của furmonertinib đối với tỷ lệ sống sót chung. Một lý do có thể khác dẫn đến kết quả sống sót chung của nghiên cứu này có thể là tỷ lệ sử dụng thuốc ức chế tyrosine-kinase EGFR thế hệ thứ ba sau tiến triển cao hơn ở nhóm gefitinib so với nhóm furmonertinib. Tỷ lệ chéo trong nhóm đối chứng của nghiên cứu FLAURA là 31% trong báo cáo tỷ lệ sống sót chung cuối cùng.9 Tuy nhiên, trong nghiên cứu FURLONG, 43% bệnh nhân trong nhóm gefitinib so với 12% bệnh nhân trong nhóm furmonertinib đã nhận được liệu pháp điều trị thứ ba tiếp theo. tạo ra các chất ức chế tyrosine-kinase EGFR ở thời điểm cắt dữ liệu. Ngoài ra, lợi ích sống sót chung của osimertinib so với gefitinib hoặc erlotinib ở phân nhóm châu Á trong nghiên cứu FLAURA nhỏ hơn, với HR là 1·00, so với trong toàn bộ dân số nghiên cứu.9 Kết quả sống sót chung cuối cùng của nghiên cứu FURLONG sẽ được báo cáo khi dữ liệu đã hoàn thiện.

Tài liệu tham khảo:

https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00168-0/fulltext#seccestitle160