Destrigo – thuốc điều trị HIV1, hãng MSD

1. Destrigo là thuốc gì?

Delstrigo là thuốc kê toa đường uống được chỉ định để điều trị cho người lớn bị nhiễm vi-rút gây suy giảm miễn dịch ở người týp 1 (HIV-1) mà không có bằng chứng trước đây hoặc hiện tại về tình trạng kháng thuốc ức chế phiên mã ngược không phải nucleoside (NNRTI), lamivudine hoặc tenofovir.

Delstrigo cũng được chỉ định để điều trị cho thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên, cân nặng ít nhất 35 kg bị nhiễm HIV-1 mà không có bằng chứng trước đây hoặc hiện tại về tình trạng kháng thuốc nhóm NNRTI, lamivudine hoặc tenofovir và đã từng gặp phải các độc tính khiến không thể sử dụng các phác đồ khác không chứa tenofovir disoproxil.

Thành phần trong thuốc Destrigo bao gồm:

• Hoạt chất: Doravirine 100mg, lamivudine 300mg và tenofovir 245mg.
• Đóng gói: hộp 30 viên nén bao phim.
• Xuất xứ: MSD.

2. Cơ chế tác dụng của thuốc

Doravirine: Doravirine là chất ức chế phiên mã ngược không phải nucleoside pyridinone của HIV-1 và ức chế sự sao chép HIV-1 bằng cách ức chế không cạnh tranh phiên mã ngược HIV-1 (RT). Doravirine không ức chế DNA polymerase của tế bào người là α, ß và DNA polymerase ty thể γ.

Lamivudine: Lamivudine là chất tương tự nucleoside. Trong tế bào, lamivudine được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa 5´ – triphosphate hoạt động của nó, lamivudine triphosphate (3TC-TP). Cơ chế hoạt động chính của 3TC-TP là ức chế RT thông qua việc kết thúc chuỗi DNA sau khi kết hợp chất tương tự nucleotide.

Tenofovir disoproxil: Tenofovir disoproxil là chất tương tự diester nucleoside phosphonate không vòng của adenosine monophosphate. Tenofovir disoproxil cần thủy phân diester ban đầu để chuyển đổi thành tenofovir và phosphoryl hóa tiếp theo bởi các enzyme tế bào để tạo thành tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate ức chế hoạt động của HIV-1 RT bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyadenosine 5´ -triphosphate và, sau khi kết hợp vào DNA, bằng cách kết thúc chuỗi DNA. Tenofovir diphosphate là chất ức chế yếu của DNA polymerase α, β và DNA polymerase γ của động vật có vú.

3. Liều dùng, cách sử dụng Delstrigo

3.1. Liều dùng thuốc

Liều khuyến cáo của Delstrigo là một viên 100/300/245 mg uống một lần mỗi ngày có hoặc không có thức ăn.

Điều chỉnh liều:

• Nếu Delstrigo được dùng đồng thời với rifabutin, liều doravirine nên được tăng lên 100 mg hai lần mỗi ngày. Điều này đạt được bằng cách thêm một viên 100 mg doravirine (dưới dạng tác nhân đơn lẻ), được uống cách liều Delstrigo khoảng 12 giờ.
• Việc dùng đồng thời doravirine với các chất gây cảm ứng CYP3A vừa phải khác chưa được đánh giá, nhưng dự kiến ​​nồng độ doravirine sẽ giảm. Nếu không thể tránh dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng CYP3A vừa phải khác (ví dụ: dabrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine, nafcillin, modafinil, telotristat ethyl), nên uống một viên doravirine 100 mg mỗi ngày, khoảng 12 giờ sau khi uống liều Delstrigo.

3.2. Cách dùng thuốc

Delstrigo phải được uống, một lần mỗi ngày cùng hoặc không cùng thức ăn và nuốt trọn viên thuốc.

Nếu bệnh nhân quên uống một liều Delstrigo trong vòng 12 giờ kể từ thời điểm thường uống, bệnh nhân nên uống Delstrigo càng sớm càng tốt và tiếp tục lịch dùng thuốc bình thường. Nếu bệnh nhân quên uống một liều Delstrigo quá 12 giờ, bệnh nhân không nên uống liều đã quên và thay vào đó, hãy uống liều tiếp theo vào thời điểm đã lên lịch thông thường. Bệnh nhân không nên uống 2 liều cùng một lúc.

4. Chống chỉ định thuốc

Quá mẫn cảm với các hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Chống chỉ định dùng đồng thời với các sản phẩm thuốc là chất cảm ứng enzym cytochrome P450 CYP3A mạnh vì dự kiến ​​sẽ xảy ra tình trạng giảm đáng kể nồng độ doravirine trong huyết tương, điều này có thể làm giảm hiệu quả của Delstrigo.

5. Cần lưu ý gì khi sử dụng thuốc Delstrigo?

5.1. Cảnh báo và thận trọng thuốc

Thay thế NNRTI và sử dụng doravirine

Doravirine chưa được đánh giá ở những bệnh nhân đã từng thất bại về mặt vi-rút với bất kỳ liệu pháp kháng vi-rút nào khác. Các đột biến liên quan đến NNRTI được phát hiện khi sàng lọc là một phần của tiêu chí loại trừ trong các nghiên cứu Giai đoạn 2b/3. Điểm dừng cho việc giảm khả năng mắc bệnh, do nhiều thay thế NNRTI tạo ra, có liên quan đến việc giảm hiệu quả lâm sàng vẫn chưa được thiết lập. Không có đủ bằng chứng lâm sàng để hỗ trợ việc sử dụng doravirine ở những bệnh nhân bị nhiễm HIV-1 có bằng chứng kháng thuốc nhóm NNRTI.

Đợt cấp tính nặng của viêm gan B ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV

Tất cả bệnh nhân bị HIV-1 nên được xét nghiệm xem có vi-rút viêm gan B (HBV) hay không trước khi bắt đầu liệu pháp kháng vi-rút. Các đợt cấp tính nghiêm trọng của viêm gan B (ví dụ, gan mất bù và suy gan) đã được báo cáo ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV, và đã ngừng dùng lamivudine hoặc tenofovir disoproxil, hai thành phần của Delstrigo. Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV cần được theo dõi chặt chẽ bằng cả theo dõi lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất vài tháng sau khi ngừng điều trị bằng Delstrigo. Nếu phù hợp, có thể cần bắt đầu liệu pháp chống viêm gan B, đặc biệt là ở những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, vì đợt cấp tính của viêm gan sau điều trị có thể dẫn đến mất bù gan và suy gan.

Suy thận mới khởi phát hoặc nặng hơn

Suy thận, bao gồm các trường hợp suy thận cấp và hội chứng Fanconi (tổn thương ống thận kèm theo hạ phosphat máu nghiêm trọng), đã được báo cáo khi sử dụng tenofovir disoproxil, một thành phần của Delstrigo. Nên tránh dùng Delstrigo khi đang dùng đồng thời hoặc gần đây các thuốc gây độc thận (ví dụ: thuốc chống viêm không steroid liều cao hoặc nhiều loại [NSAID]). Các trường hợp suy thận cấp sau khi bắt đầu dùng liều cao hoặc nhiều loại NSAID đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhiễm HIV có các yếu tố nguy cơ gây suy thận và tình trạng bệnh ổn định khi dùng tenofovir disoproxil. Một số bệnh nhân cần phải nhập viện và điều trị thay thế thận. Nếu cần, nên cân nhắc các phương pháp thay thế NSAID ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận.

Đau xương dai dẳng hoặc nặng hơn, đau ở tứ chi, gãy xương và/hoặc đau cơ hoặc yếu cơ có thể là biểu hiện của bệnh lý ống thận gần và cần đánh giá chức năng thận ở những bệnh nhân có nguy cơ.

Khuyến cáo nên đánh giá CrCl ước tính ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và khi phù hợp về mặt lâm sàng trong quá trình điều trị bằng Delstrigo. Ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận, bao gồm những bệnh nhân đã từng bị biến cố thận khi dùng adefovir dipivoxil, khuyến cáo nên đánh giá CrCl ước tính, phốt pho huyết thanh, glucose nước tiểu và protein nước tiểu trước khi bắt đầu dùng Delstrigo và nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn khi phù hợp với tình trạng bệnh lý của bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng Delstrigo. Lamivudine và tenofovir disoproxil chủ yếu được bài tiết qua thận. Nên ngừng dùng Delstrigo nếu CrCl ước tính giảm xuống dưới 50 mL/phút vì không thể điều chỉnh khoảng cách liều cần thiết cho lamivudine và tenofovir disoproxil bằng viên thuốc kết hợp liều cố định.

Mật độ khoáng xương

Trong các thử nghiệm lâm sàng ở người lớn bị nhiễm HIV-1, tenofovir disoproxil có liên quan đến việc giảm nhẹ mật độ khoáng xương (BMD) và tăng các dấu hiệu sinh hóa của quá trình chuyển hóa xương, cho thấy sự gia tăng quá trình chuyển hóa xương so với các thuốc so sánh. Nồng độ hormone tuyến cận giáp trong huyết thanh và nồng độ vitamin D 1,25 cũng cao hơn ở những đối tượng dùng tenofovir disoproxil. Trong các nghiên cứu khác (có triển vọng và cắt ngang), mức giảm BMD rõ rệt nhất được thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng tenofovir disoproxil như một phần của phác đồ có chứa chất ức chế protease tăng cường.

Tác động của tenofovir disoproxil liên quan đến những thay đổi về BMD và các dấu hiệu sinh hóa đối với sức khỏe xương lâu dài và nguy cơ gãy xương trong tương lai vẫn chưa được biết rõ. Đánh giá BMD nên được xem xét đối với những bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm HIV-1 có tiền sử gãy xương bệnh lý hoặc các yếu tố nguy cơ khác gây loãng xương hoặc mất xương. Mặc dù tác dụng của việc bổ sung canxi và vitamin D chưa được nghiên cứu, nhưng việc bổ sung như vậy có thể có lợi cho tất cả bệnh nhân. Nếu nghi ngờ có bất thường về xương, thì nên tham khảo ý kiến ​​thích hợp.

Các khiếm khuyết về khoáng hóa

Các trường hợp nhuyễn xương liên quan đến bệnh lý ống thận gần, biểu hiện là đau xương hoặc đau ở các chi và có thể dẫn đến gãy xương, đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng tenofovir disoproxil. Đau khớp và đau cơ hoặc yếu cơ cũng đã được báo cáo trong các trường hợp bệnh lý ống thận gần. Hạ phosphat máu và nhuyễn xương thứ phát do bệnh lý ống thận gần nên được xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận, những người có các triệu chứng về xương hoặc cơ dai dẳng hoặc nặng hơn trong khi dùng các sản phẩm có chứa tenofovir disoproxil.

5.2. Lưu ý khi dùng Delstrigo cho phụ nữ mang thai và cho con bú

Mang thai:

Không có hoặc có rất ít dữ liệu về việc sử dụng doravirine ở phụ nữ mang thai. Một lượng lớn dữ liệu về phụ nữ mang thai (hơn 3.000 kết quả từ tam cá nguyệt đầu tiên) dùng thành phần hoạt chất riêng lẻ lamivudine kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác cho thấy không có độc tính gây dị dạng. Một lượng vừa phải dữ liệu về phụ nữ mang thai (từ 300-1.000 kết quả mang thai) cho thấy không có dị tật hoặc độc tính đối với thai nhi/trẻ sơ sinh liên quan đến tenofovir disoproxil. Các nghiên cứu trên động vật với lamivudine cho thấy sự gia tăng tỷ lệ tử vong phôi thai sớm ở thỏ nhưng không phải ở chuột. Lamivudine được chứng minh là có thể truyền qua nhau thai ở người. Lamivudine có thể ức chế quá trình sao chép DNA của tế bào. Chưa rõ mối liên quan về mặt lâm sàng của phát hiện này. Để phòng ngừa, tốt nhất là tránh sử dụng Delstrigo trong thời kỳ mang thai.

Cho con bú:

Chưa biết doravirine có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Dữ liệu dược động học/độc tính có sẵn ở động vật cho thấy doravirine được bài tiết qua sữa. Lamivudine đã được phát hiện ở trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ bú mẹ của những phụ nữ được điều trị. Dựa trên hơn 200 cặp mẹ/con được điều trị HIV, nồng độ lamivudine trong huyết thanh ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ của những bà mẹ được điều trị HIV rất thấp (< 4% nồng độ trong huyết thanh của mẹ) và giảm dần xuống mức không phát hiện được khi trẻ sơ sinh bú sữa mẹ được 24 tuần tuổi. Không có dữ liệu nào về tính an toàn của lamivudine khi dùng cho trẻ sơ sinh dưới ba tháng tuổi. Khuyến cáo phụ nữ nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây truyền HIV.

5.3. Ảnh hưởng thuốc lên lái xe và vận hành máy móc

Delstrigo có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Bệnh nhân cần được thông báo rằng tình trạng mệt mỏi, chóng mặt và buồn ngủ đã được báo cáo trong quá trình điều trị bằng Delstrigo. Điều này cần được xem xét khi đánh giá khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của bệnh nhân.

5.4. Lưu ý khi bảo quản và hạn dùng

Bảo quản nhiệt độ dưới 30 độ C, tránh ánh sáng.

Hạn dùng 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

6. Tác dụng phụ khi dùng thuốc Delstrigo?

Các tác dụng phụ thường gặp khi dùng thuốc Delstrigo bao gồm:

Thường gặp:

• những giấc mơ bất thường, mất ngủ
• đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ
• ho, triệu chứng mũi
• buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, nôn mửa, đầy hơi
• rụng tóc, phát ban
• rối loạn cơ
• mệt mỏi, sốt
• alanine aminotransferase tăng lên.

Ít gặp:

• giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu
• hạ phosphat máu, hạ kali máu
• ác mộng, trầm cảm, lo âu, cáu kỉnh, trạng thái lú lẫn, ý định tự tử
• rối loạn chú ý, suy giảm trí nhớ, dị cảm, tăng trương lực cơ, chất lượng giấc ngủ kém
• táo bón, khó chịu ở bụng, chướng bụng, khó tiêu, phân mềm, rối loạn nhu động ruột, viêm tụy
• ngứa
• đau cơ, đau khớp, tiêu cơ vân, yếu cơ
• tăng creatinine, bệnh lý ống thận gần (bao gồm hội chứng Fanconi)
• suy nhược, khó chịu
• aspartate aminotransferase tăng, lipase tăng, amylase tăng, hemoglobin giảm.

7. Tương tác với thuốc khác

Delstrigo là phác đồ điều trị hoàn chỉnh cho nhiễm HIV-1; do đó, Delstrigo không nên dùng chung với các thuốc kháng vi-rút khác. Không cung cấp thông tin về tương tác thuốc tiềm ẩn với các thuốc kháng vi-rút khác.

Doravirine

Doravirine chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A và các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A dự kiến ​​sẽ ảnh hưởng đến độ thanh thải của doravirine. Doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil không nên dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A mạnh vì dự kiến ​​sẽ xảy ra tình trạng giảm đáng kể nồng độ doravirine trong huyết tương, có thể làm giảm hiệu quả của doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil. Dùng đồng thời với rifabutin, thuốc gây cảm ứng CYP3A vừa phải, làm giảm nồng độ doravirine. Khi dùng đồng thời Delstrigo với rifabutin, nên dùng liều doravirine 100 mg mỗi ngày, khoảng 12 giờ sau liều doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil. Việc dùng đồng thời doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil với các chất gây cảm ứng CYP3A vừa phải khác chưa được đánh giá, nhưng dự kiến ​​nồng độ doravirine sẽ giảm. Nếu không thể tránh dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A vừa phải khác (ví dụ: debrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine, nafcillin, modafinil, telotristat ethyl), nên dùng liều doravirine 100 mg mỗi ngày, khoảng 12 giờ sau khi dùng liều doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil. Dùng đồng thời doravirine/lamivudine/tenofovir disproxil và các thuốc ức chế CYP3A có thể làm tăng nồng độ doravirine trong huyết tương. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều khi dùng đồng thời doravirine với thuốc ức chế CYP3A.

Lamivudine

Vì lamivudine chủ yếu được đào thải qua thận thông qua sự kết hợp giữa lọc cầu thận và bài tiết ống thận tích cực, nên dùng đồng thời doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh bài tiết ống thận tích cực có thể làm tăng nồng độ lamivudine trong huyết thanh.

Tenofovir disoproxil

Vì tenofovir chủ yếu được đào thải qua thận thông qua sự kết hợp giữa lọc cầu thận và bài tiết ống thận hoạt động, nên việc dùng đồng thời doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh bài tiết ống thận hoạt động thông qua OAT1, OAT3 hoặc MRP4 có thể làm tăng nồng độ tenofovir trong huyết thanh. Do thành phần tenofovir disoproxil của doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil, nên tránh sử dụng sản phẩm này khi đang sử dụng đồng thời hoặc gần đây các thuốc gây độc thận. Một số ví dụ bao gồm, nhưng không giới hạn ở, acyclovir, cidofovir, ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir, aminoglycoside (ví dụ: gentamicin) và liều cao hoặc nhiều NSAID.

8. Thuốc có thể dùng thay thế

Thuốc Biktarvy

Tài liệu tham khảo:

https://www.medicines.org.uk/emc/product/9694/smpc#gref