Kháng thuốc Osimertinib – nguyên nhân và cách khắc phục

Kháng thuốc Osimertinib là hiện tượng khi thuốc Osimertinib (một loại thuốc nhắm trúng đích EGFR thế hệ thứ ba) mất hiệu quả trong việc kiểm soát sự phát triển của ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR. Điều này xảy ra khi các tế bào ung thư phát triển các cơ chế để vượt qua tác động của thuốc, dẫn đến sự tiến triển của bệnh hoặc tái phát. Tìm hiểu bài viết để có thể hiểu thêm về osimertinib.

Tầm quan trọng của Osimertinib trong điều trị bệnh lí ung thư phổi

Osimertinib là một loại thuốc điều trị ung thư thuộc nhóm chất ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI). Nó được sử dụng chủ yếu trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) có đột biến gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Osimertinib được biết đến với tên thương mại là Tagrisso.

Cơ chế hoạt động của Osimertinib

• Osimertinib hoạt động bằng cách ức chế các thụ thể EGFR bị đột biến, đặc biệt là các đột biến EGFR nhạy cảm như L858R và Exon 19 deletion, cũng như đột biến kháng thuốc T790M.
• Những đột biến này thường là nguyên nhân gây tăng sinh tế bào ung thư và kháng lại các liệu pháp điều trị thông thường.
• Bằng cách ngăn chặn hoạt động của EGFR, Osimertinib làm chậm hoặc ngừng sự phát triển của tế bào ung thư.

Sự quan trọng của Osimertinib trong điều trị ung thư phổi

1. Hiệu quả cao đối với bệnh nhân có đột biến EGFR:
   • Osimertinib được chỉ định như một liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR (xác định qua xét nghiệm gen).
   • Đối với bệnh nhân đã kháng thuốc với các TKI thế hệ trước (như gefitinib hoặc erlotinib), Osimertinib tỏ ra hiệu quả nhờ khả năng ức chế đột biến T790M – nguyên nhân chính gây kháng thuốc.
2. Giảm nguy cơ tái phát sau phẫu thuật:
   • Osimertinib được sử dụng trong điều trị bổ trợ (adjuvant therapy) để giảm nguy cơ tái phát ung thư phổi ở bệnh nhân có đột biến EGFR sau phẫu thuật cắt bỏ khối u.
3. Tăng thời gian sống thêm (Overall Survival – OS):
   • Các nghiên cứu lâm sàng (như nghiên cứu FLAURA) đã chỉ ra rằng Osimertinib cải thiện đáng kể thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival – PFS) và tổng thời gian sống thêm ở bệnh nhân NSCLC so với các thuốc TKI thế hệ trước.
4. Thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS):
   • Osimertinib có khả năng vượt qua hàng rào máu-não (blood-brain barrier), do đó hiệu quả trong điều trị di căn não – một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân NSCLC.
5. Ít tác dụng phụ nghiêm trọng hơn:
   • So với các thuốc TKI thế hệ trước, Osimertinib có hồ sơ an toàn tốt hơn, với ít tác dụng phụ nghiêm trọng như phát ban da hoặc tiêu chảy.

Ứng dụng lâm sàng

• Điều trị bước đầu: Osimertinib được FDA và các cơ quan y tế khác phê duyệt làm liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR.
• Điều trị sau kháng thuốc: Được sử dụng cho bệnh nhân có đột biến T790M sau khi thất bại với các TKI thế hệ trước.
• Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật: Giảm nguy cơ tái phát ung thư phổi.

Tham khảo một số thuốc chứa Osimertinib:

Thuốc Osimert 80mg

Kháng thuốc Osimertinib

Kháng thuốc osimertinib là một vấn đề phổ biến trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR. Sau một thời gian điều trị, các tế bào ung thư có thể phát triển cơ chế kháng thuốc, dẫn đến bệnh tiến triển hoặc tái phát. Dưới đây là các dấu hiệu nhận biết và các cơ chế kháng thuốc phổ biến.

1. Dấu hiệu lâm sàng nhận biết kháng thuốc Osimertinib

• Bệnh tiến triển theo hình ảnh học:
  • Kích thước khối u tăng lên hoặc xuất hiện các tổn thương mới trên phim chụp CT, MRI hoặc PET-CT.
  • Di căn mới, đặc biệt ở não, xương, gan hoặc các cơ quan khác.
• Triệu chứng lâm sàng xấu đi:
  • Khó thở tăng dần.
  • Ho kéo dài hoặc ho ra máu.
  • Đau ngực hoặc đau xương do di căn.
  • Sụt cân, mệt mỏi và suy giảm thể trạng.
• Tăng chỉ số marker ung thư:
  • Các marker ung thư như CEA (Carcinoembryonic Antigen) hoặc các marker khác có thể tăng cao hơn bình thường.

2. Nguyên nhân – Cơ chế kháng thuốc Osimertinib

Kháng thuốc Osimertinib thường xảy ra do các cơ chế phân tử sau:

Đột biến mới trong gen EGFR

• Đột biến C797S:
  • Đây là đột biến phổ biến nhất gây kháng Osimertinib. Đột biến này làm giảm khả năng liên kết của Osimertinib với thụ thể EGFR, khiến thuốc mất tác dụng.

Kích hoạt đường dẫn tín hiệu khác (bypass pathways)

• Tế bào ung thư có thể kích hoạt các con đường tín hiệu khác để tăng sinh, ngay cả khi EGFR bị ức chế:
  • MET amplification (khuếch đại gen MET): Là một trong những cơ chế phổ biến nhất.
  • HER2 amplification: Tăng biểu hiện thụ thể HER2.
  • Kích hoạt con đường RAS/RAF/MEK: Thông qua đột biến KRAS hoặc BRAF.

Biến đổi kiểu hình tế bào ung thư

• Chuyển dạng ung thư tế bào nhỏ (small cell lung cancer – SCLC):
  • Một số trường hợp NSCLC có thể chuyển dạng thành ung thư phổi tế bào nhỏ, làm giảm hiệu quả của Osimertinib.

Di căn não hoặc hàng rào máu não kém thẩm thấu

• Mặc dù Osimertinib có khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS), nhưng một số bệnh nhân có thể phát triển di căn não do hàng rào máu não thay đổi hoặc kháng thuốc tại CNS.

3. Thời gian trung bình xảy ra kháng thuốc

• Ở bệnh nhân sử dụng Osimertinib như liệu pháp đầu tay:
  • Trong nghiên cứu FLAURA, thời gian sống không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival – PFS) trung bình là 18,9 tháng. Điều này có nghĩa là phần lớn bệnh nhân bắt đầu có dấu hiệu kháng thuốc sau khoảng 1,5 – 2 năm điều trị.
• Ở bệnh nhân sử dụng Osimertinib sau khi kháng thuốc TKI thế hệ trước (như gefitinib hoặc erlotinib):
  • Thời gian PFS trung bình là 10 – 12 tháng. Với nhóm bệnh nhân này, kháng thuốc thường xảy ra sớm hơn do khối u đã phát triển các cơ chế kháng thuốc phức tạp hơn (như đột biến T790M).

4. Phương pháp xác định kháng thuốc

• Sinh thiết lỏng (liquid biopsy):
  • Phân tích DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA – ctDNA) trong máu để phát hiện các đột biến mới (như C797S, MET amplification).
• Sinh thiết mô:
  • Lấy mẫu mô từ khối u hoặc di căn để phân tích các đột biến gen hoặc chuyển dạng tế bào.
• Chẩn đoán hình ảnh:
  • Chụp CT, MRI, hoặc PET-CT để đánh giá tiến triển bệnh.

Hướng xử lý khi kháng thuốc Osimertinib

Khi bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR kháng thuốc osimertinib, việc lựa chọn hướng điều trị tiếp theo phụ thuộc vào cơ chế kháng thuốc, tình trạng bệnh nhân và các yếu tố liên quan. Dưới đây là các hướng điều trị phổ biến sau khi kháng osimertinib:

1. Điều trị nhắm trúng đích dựa trên cơ chế kháng thuốc

Khi kháng osimertinib xảy ra, cần xác định cơ chế kháng thuốc thông qua sinh thiết mô hoặc sinh thiết lỏng (liquid biopsy). Các phương pháp điều trị tiềm năng bao gồm:

a. Đột biến C797S (kháng thuốc do đột biến EGFR mới)

• C797S là đột biến phổ biến nhất gây kháng osimertinib.
  • Hiện tại, các thuốc nhắm trúng đích thế hệ thứ tư (TKI thế hệ mới) đang được nghiên cứu để điều trị đột biến này.
  • Một số thuốc trong thử nghiệm lâm sàng: BLU-945, EAI045, hoặc các thuốc kết hợp.

b. Khuếch đại gen MET (MET amplification)

• MET amplification là cơ chế kháng thuốc phổ biến thứ hai.
  • Phương pháp điều trị:
    • Kết hợp osimertinib với thuốc ức chế MET như:
      • Crizotinib
      • Capmatinib
      • Savolitinib
      • Tepotinib

c. Kích hoạt các con đường tín hiệu khác

• HER2 amplification:
  • Sử dụng các thuốc nhắm HER2 như trastuzumab hoặc afatinib.
• Kích hoạt con đường RAS/RAF/MEK:
  • Sử dụng thuốc nhắm trúng đích như MEK inhibitors (trametinib, selumetinib).

d. Chuyển dạng ung thư tế bào nhỏ (SCLC)

• Một số bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có thể chuyển dạng thành ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) khi kháng osimertinib.
  • Phương pháp điều trị:
    • Hóa trị liệu truyền thống: Phác đồ platinum-etoposide (cisplatin hoặc carboplatin kết hợp với etoposide).
    • Có thể kết hợp với liệu pháp miễn dịch (xem phần dưới).

2. Hóa trị liệu

Nếu không có cơ chế kháng thuốc cụ thể hoặc không có thuốc nhắm trúng đích phù hợp, hóa trị liệu truyền thống là một lựa chọn hiệu quả để kiểm soát bệnh.

• Phác đồ hóa trị phổ biến:
  • Carboplatin hoặc cisplatin kết hợp với pemetrexed (cho NSCLC không phải tế bào vảy).
  • Có thể kết hợp với bevacizumab (nếu bệnh nhân không có chống chỉ định).
• Ưu điểm:
  • Hóa trị có thể kiểm soát tốt bệnh ở nhiều cơ chế kháng thuốc khác nhau.

3. Liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch có thể là một lựa chọn, đặc biệt đối với bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 cao hoặc không còn đáp ứng với thuốc nhắm trúng đích.

• Các thuốc miễn dịch phổ biến:
  • Pembrolizumab (Keytruda)
  • Nivolumab (Opdivo)
  • Atezolizumab (Tecentriq)
• Kết hợp liệu pháp miễn dịch và hóa trị:
  • Ví dụ: Hóa trị + Atezolizumab hoặc Durvalumab.

4. Xạ trị

• Nếu bệnh nhân có di căn não, xương hoặc các vị trí cụ thể khác, xạ trị có thể được sử dụng để kiểm soát triệu chứng và cải thiện chất lượng sống.
  • Xạ trị toàn não (WBRT): Dành cho di căn não lan rộng.
  • Xạ trị tập trung (SRS): Dành cho di căn não khu trú.

5. Theo dõi chặt chẽ và chăm sóc hỗ trợ

• Theo dõi tiến triển bệnh:
  • Thực hiện các xét nghiệm định kỳ (CT, MRI, PET-CT) để đánh giá hiệu quả điều trị.
• Chăm sóc giảm nhẹ:
  • Nếu bệnh tiến triển nặng, chăm sóc giảm nhẹ (palliative care) có thể giúp giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng sống.

Lời khuyên cho bệnh nhân và người nhà

Khi kháng thuốc osimertinib xảy ra, bệnh nhân vẫn có nhiều lựa chọn điều trị, bao gồm thuốc nhắm trúng đích mới, hóa trị, liệu pháp miễn dịch, xạ trị hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng. Việc xác định chính xác cơ chế kháng thuốc thông qua xét nghiệm (sinh thiết lỏng hoặc sinh thiết mô) là rất quan trọng để đưa ra chiến lược điều trị phù hợp. Hãy thảo luận kỹ lưỡng với bác sĩ để tìm ra phương pháp tối ưu nhất cho tình trạng của mình.