Sotorasib – thuốc đích trong điều trị ung thư phổi

Sự chấp thuận của FDA đối với thuốc ức chế KRAS Sotorasib đối với bệnh ung thư phổi được coi là cột mốc quan trọng

Trong nhiều thập kỷ, các bác sĩ và nhà khoa học đã biết rằng những đột biến có hại ở gen có tên KRAS là nguyên nhân sâu xa gây ra bệnh ung thư cho hàng trăm nghìn người. Nhưng cho đến nay vẫn chưa có phương pháp điều trị hiệu quả nào có thể chống lại tác động thúc đẩy ung thư của các protein KRAS đột biến. Vào ngày 28 tháng 5, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép nhanh chóng cho loại thuốc ngăn chặn KRAS đầu tiên, được gọi là sotorasib (Lumakras).

Việc phê duyệt “thực sự thú vị, không có gì phải bàn cãi về điều đó. Đó là một bước đột phá lớn trong toàn bộ lĩnh vực,” Frank McCormick, Tiến sĩ, cố vấn khoa học cho Sáng kiến RAS của NCI cho biết. Trong nhiều năm, KRAS được coi là mục tiêu “không thể giải quyết được”. Nhưng sự hiểu biết tốt hơn về sinh học của protein, kết hợp với các công nghệ mới, đã biến mục tiêu tưởng chừng như không thể của chất ức chế KRAS trở thành hiện thực.

Theo sự chấp thuận mới, sotorasib có thể được sử dụng để điều trị cho những người mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) đã lan rộng gần đó (tiến triển cục bộ) hoặc đến các vị trí xa (di căn) trong cơ thể. Bệnh nhân trước đây phải được điều trị ít nhất một phương pháp điều trị ung thư toàn thân khác, chẳng hạn như hóa trị và có đột biến KRAS cụ thể, được gọi là G12C, trong khối u của họ.

FDA cũng phê duyệt hai xét nghiệm—bộ kit PCR Qiagen therascreen KRAS RGQ và Guardant360 CDx—có thể được sử dụng để kiểm tra đột biến G12C trong mô khối u hoặc máu của một người. Khoảng 13% số người mắc NSCLC có đột biến G12C.

Sự chấp thuận mới dựa trên kết quả ban đầu từ một nghiên cứu bao gồm 124 người mắc NSCLC đột biến KRAS G12C, những người trước đây đã được điều trị bằng các phương pháp điều trị khác. Trong thử nghiệm lâm sàng có tên CodeBreaK 100, sotorasib đã thu nhỏ khối u của 36% người tham gia. Và những phản ứng của khối u đó kéo dài trung bình là 10 tháng. Ngược lại, các liệu pháp tiêu chuẩn sẽ thu nhỏ khối u ở dưới 20% số người mắc NSCLC tái phát sau lần điều trị trước đó và những tác dụng đó thường chỉ tồn tại trong thời gian ngắn.

“Tôi có nhiều bệnh nhân mắc KRAS G12C đã áp dụng một số phương pháp trị liệu và… giờ đây chúng tôi có một lựa chọn mới để họ thử. Điều đó khá thú vị”, David Carbone, M.D., Ph.D., chuyên gia về ung thư phổi tại Trung tâm Ung thư Toàn diện của Đại học Bang Ohio, cho biết.

Theo sự chấp thuận nhanh chóng của FDA, Amgen, công ty sản xuất sotorasib, phải tiến hành một thử nghiệm bổ sung để xác nhận rằng phương pháp điều trị giúp bệnh nhân mắc NSCLC sống lâu hơn mà không bị ung thư nặng hơn.

Một nghiên cứu lớn hơn so sánh sotorasib với hóa trị tiêu chuẩn cho NSCLC tiên tiến hiện đang được tiến hành. Các nghiên cứu khác đang thử nghiệm sotorasib kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác.

Sotorasib thu nhỏ khối u phổi

Thử nghiệm CodeBreaK 100, do Amgen và NCI tài trợ, đang thử nghiệm sotorasib (trước đây gọi là AMG510) như một phương pháp điều trị cho những người có khối u rắn có KRAS G12C. Đột biến, một dấu hiệu tổn thương do khói thuốc lá, phổ biến nhất ở bệnh ung thư phổi. Nó cũng được tìm thấy ít thường xuyên hơn trong bệnh ung thư đại trực tràng và trong một phần nhỏ bệnh ung thư tuyến tụy.

Hầu hết những người tham gia thử nghiệm NSCLC trước đây đã được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và/hoặc hóa trị. Mọi người trong nghiên cứu đều nhận được sotorasib—uống dưới dạng thuốc viên mỗi ngày một lần—cho đến khi bệnh của họ trở nên trầm trọng hơn, họ rút lui khỏi thử nghiệm hoặc phải ngừng dùng thuốc vì tác dụng phụ. Kết quả của những người tham gia được theo dõi trong thời gian trung bình là 15 tháng.

Trong số 124 bệnh nhân mắc NSCLC được đánh giá, khối u đã biến mất hoàn toàn ở 4 người và thu nhỏ một phần ở 42 người. Thêm 54 người có bệnh ổn định, nghĩa là bệnh ung thư của họ không thuyên giảm hay trở nên nặng hơn.

Những người tham gia sống được trung bình tổng cộng là 13 tháng và trung bình là 7 tháng mà bệnh ung thư của họ không trở nên trầm trọng hơn.

Tiến sĩ Carbone cho biết, việc điều trị giúp bệnh nhân khỏi bệnh ung thư chỉ trong 7 tháng là “đáng thất vọng”. Ông giải thích: Một số liệu pháp nhắm mục tiêu khác cho bệnh ung thư phổi đã cho thấy “độ bền tốt hơn nhiều”.

Nhưng các nhà nghiên cứu vẫn phải tìm ra cách tốt nhất để sử dụng sotorasib để điều trị ung thư phổi, ông tiếp tục. Ông nói, có thể loại thuốc này sẽ hiệu quả hơn như một liệu pháp ban đầu hoặc đầu tiên.

Một thách thức khác là xác định những bệnh nhân có đột biến G12C trong khối u và đủ điều kiện điều trị bằng sotorasib. Mặc dù xét nghiệm dấu ấn sinh học – một cách để tìm kiếm gen, protein và các chất khác có thể cung cấp thông tin về bệnh ung thư của một người – được khuyến nghị cho những người mắc bệnh ung thư phổi, nhưng nhiều bệnh nhân lại không thực hiện các xét nghiệm đó.

Tiến sĩ Carbone nói: “Có rất nhiều điều cần cải thiện trong [việc sử dụng] xét nghiệm.

Tác dụng phụ của Sotorasib

Trong số những người mắc NSCLC trong thử nghiệm CodeBreaK 100, 70% gặp phải tác dụng phụ liên quan đến điều trị—thường gặp nhất là tiêu chảy, đau cơ hoặc xương và buồn nôn. Mặc dù hầu hết các tác dụng phụ đều nhẹ nhưng 25 người (20%) gặp phải tác dụng phụ nghiêm trọng và một người gặp tác dụng phụ đe dọa tính mạng.

Không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị ở những người mắc NSCLC, nhưng một người trong nghiên cứu mắc một loại ung thư khác đã chết vì viêm phổi (gọi là bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi) được cho là do điều trị.

Đối với 28 bệnh nhân (22%), tác dụng phụ dẫn đến việc tạm dừng, giảm hoặc cả hai liều sotorasib. Chín người (7%) đã ngừng điều trị vì tác dụng phụ.

Kết quả sơ bộ từ nhóm nghiên cứu đầy đủ, bao gồm những người mắc một số loại ung thư khác nhau, đã được công bố vào tháng 9 năm 2020 trên Tạp chí Y học New England.

Một cuộc nghiên cứu về KRAS

Một số chất ức chế KRAS G12C khác đang theo kịp sotorasib và hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng. Và có nhiều khả năng sẽ đến.

Tiến sĩ McCormick cho biết, việc phát hiện và phê duyệt sotorasib “mở ra cơ hội phát triển các hợp chất liên kết với các protein [KRAS] đột biến khác”. G12C là một trong một số đột biến KRAS được tìm thấy trong tế bào ung thư. Hai đột biến KRAS phổ biến nhất được gọi là G12D và G12V.

KRAS thường hoạt động giống như một công tắc đèn, chuyển đổi giữa trạng thái “bật” và “tắt”. Khi bật, protein sẽ gửi tín hiệu báo cho tế bào phát triển và phân chia. Tuy nhiên, khi bị đột biến, protein hiếm khi tắt, dẫn đến sự phát triển của tế bào không kiểm soát được. Sotorasib và các chất ức chế G12C khác hoạt động bằng cách khóa vĩnh viễn KRAS G12C ở vị trí tắt.

Nhưng G12D và G12V không thể được nhắm mục tiêu theo cùng một cách vì chúng có các thành phần hóa học khác với G12C. Tiến sĩ McCormick cho biết: “Đó là một chặng đường dài và khó khăn để tìm ra các hợp chất liên kết hiệu quả với những đột biến cụ thể đó”. Tuy nhiên, ông nói thêm, những gì các nhà nghiên cứu đã học được từ các chất ức chế KRAS G12C đã đẩy nhanh tiến trình hướng tới các chất ức chế G12D và G12V.

Trên thực tế, một số chất ức chế KRAS G12D đang được phát triển và theo Tiến sĩ McCormick, có thể sẽ được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trong khoảng năm tới.

Các nhà nghiên cứu tham gia Sáng kiến RAS của NCI, cũng như các tổ chức khác, cũng đã đạt được tiến bộ trong việc thiết kế các chất ức chế pan-KRAS—các loại thuốc có tác dụng chống lại một số protein đột biến KRAS khác nhau. Một số loại thuốc này cũng đang trên đà được thử nghiệm lâm sàng trong vài năm tới.

Tiến sĩ McCormick cho biết: “Hiện tại có rất nhiều nhóm đang phát triển và thử nghiệm các chất ức chế KRAS khác nhau.

Tài liệu tham khảo:

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2021/fda-sotorasib-lung-cancer-kras